Aptamery w Pure Biologics, czyli druga rozwijana poza przeciwciałami grupa związków, i czy na tym można zrobić biznes ?
Inwestorzy śledzący spółkę Pure Biologics skupiają się przede wszystkim na projektach lekowych i bardzo dobrze bo to one na dzisiaj generują zasadniczą wartość spółki. Jednak należy pamiętać też o aptamerach, drugim rozwijanym w niej segmencie. Przyznaję, że ja też do niedawana, nie przywiązywałem do aptamerów zbytniej uwagi, a o ich istnieniu przypomniała mi ostatnia konferencji Aptamers 2020, organizowana przez International Society on Aptamers w Oxfordzie, w której też uczestniczyli przedstawiciele spółki. Konferencja w Oxfordzie jest poświęcona wyłącznie aptamerom i jak się okazuje, jest jedną z najważniejszych na świecie w tej dziedzinie, zaintrygowało mnie to, pokusiłem się więc o wykonanie dokładniejszego researchu. O praktycznym znaczeniu aptamerów niewiele wiadomo, więc na początek postanowiłem wystąpić o ujawnienie posteru prezentowanego przez spółkę na konferencji. I rzeczywiście taka odpowiedź została udzielona a poster został ujawniony http://infostrefa.com/infostrefa/pl/wiadomosci/37040723,pure-biologics-sa-14-2020-informacja-udzielona-akcjonariuszowi. To był start mojego „śledztwa aptamerowego”, całą resztę można przeczytać w poniższym tekście.
Zdaję sobie sprawę z faktu, że nie wszyscy pewnie będą chcieli cały test dokładnie czytać bo to oczywiście trudna dla laika materia. Do tego rynek polski i rynki bazowe są w chwili obecnej w słabym statystycznie okresie jesiennej zmienności, dodatkowo przed wyborami prezydenckimi USA , gdzie ciężko jest inwestować w ogóle na rynku a jeszcze trudniej robić to w branże takie jak biotechnologia. Moim jednak zdaniem systematyczne pogłębianie wiedzy jest niezbędne aby być skutecznym inwestorem w tej dziedzinie, a o to chyba chodzi w inwestowaniu, prawda? Powodem jest oczywiście to o czym wielokrotnie pisałem ale jeszcze raz powtórzę, iż moim zdaniem branża biotechnologiczna, med-tech oraz high-tech mogą się stać za kilka lat hitem polskiego rynku. Wcześniej czy później dysproporcja pomiędzy rynkami rozwiniętymi a rynkiem polskim zostanie po prostu „zasypana”. To, że tak się stanie, w moim przekonaniu jest wysoce prawdopodobne. Wtedy też, podobnie jak dzisiejsza „moda” na spółki gamingowe przyjdzie „moda” na takie spółki co będzie wiązało się z przepływem kapitału na te walory. Oczywiście wiem, że do tego jest potrzebny duży , spektakularny sukces/sukcesy, jednak wg. mnie to jedynie kwestia czasu. Trzeba też oczywiście pamiętać, że ten rodzaj inwestowania wymaga specyficznej wiedzy i trzeba ją zdobywać tu i teraz.
1. Na początek przede wszystkim ustalmy co to są te aptamery ?
Aptamery to sztucznie wyprodukowane krótkie fragmenty, zbudowane z tego samego materiału co DNA. Przypominają one w bardzo wielu aspektach przeciwciała i mogą być zastosowane jako cząsteczki terapeutyczne i diagnostyczne. Przypomnę, że w Pure Biologics realizowane są dwa rodzaje projektów badawczo- rozwojowych : projekty rozwoju leków oparte na przeciwciałach, oraz projekty terapii pozaustrojowych oparte na aptamerach.
Tyle definicji, a z praktycznego punktu widzenia ? Właściwości aptamerów powodują, że mogą być one zastosowane tam, gdzie przeciwciała nie są najlepszym rozwiązaniem, lub alternatywnie mogą te przeciwciała zastępować. Tym samym mogą stać się grupą której znaczenie w rozwoju leków, testów diagnostycznych i wyrobów medycznych będzie rosnąć.
Główne przewagi aptamerów nad przeciwciałami to:
– utrzymanie tej samej jakości między partiami produkcyjnymi dzięki syntezie (złożeniu) na drodze chemicznej,
– co jest trudne w przypadku białek (przeciwciał);
– stosunkowo łatwa skalowalność produkcji;
– brak obecności bakteryjnych czy wirusowych zanieczyszczeń bardzo często związanych z produkcją przeciwciał
– niska lub zerowa immunogenność czyli pełna „akceptacja” przez układ odpornościowy
– mniejszy rozmiar pozwalający dotrzeć do “ukrytych” celów molekularnych;
– możliwość łatwej regulacji czasu krążenia w krwiobiegu
– wysoka stabilność w różnych warunkach i długi czas przydatności do użycia
– łatwość modyfikacji chemicznych, zwykle nie powodujących utraty stabilności jak w przypadku białek
Ponadto, aptamery charakteryzują się niewielką (niemal zerową) zmiennością pomiędzy partiami produkcyjnymi, co jest nieosiągalne w przypadku białek. Dodatkowo, są wysoce stabilne w różnych warunkach środowiskowych.
Dlaczego więc, jeżeli aptamery są takie dobre i przewyższają swoimi niektórymi właściwościami przeciwciała, nie są masowo stosowane, a spółka prowadzi trzy projekty lekowe oparte na przeciwciałach a wykorzystanie aptamerów zaczyna tylko od projektów terapeutycznych ?
Otóż dlatego, że leków opartych na aptamerach na świecie jest zaledwie kilka, a wszyscy wielcy producenci świadomi właściwości aptamerów pracują dopiero nad tym. Spółka weszła na drogę aptamerowych projektów terapeutycznych aby zdobywać doświadczenie, będące podstawą przyszłych bardziej rozszerzonych projektów np.: lekowych. Ponadto projekty terapeutyczne oparte na aptamerach rozszerzają portfiolio spółki, pozwalając przy o wiele mniejszym ryzyku osiągnąć sukces tj. podpisać umowę komercyjną i wejść na rynek, czyli uwiarygodnić spółkę. To mniejsze ryzyko, w przypadku projektów terapeutycznych wynika m.in. z tego, że wchodząc do badań przedklinicznych a potem klinicznych, można mieść wysoką pewność powodzenia takich badań ponieważ skuteczność projektu może być bardzo dokładnie sprawdzona w laboratorium na materiale takim, jaki będzie wykorzystywany w czasie badań klinicznych np.: pozyskanej krwi lub osoczu chorych pacjentów.
W Pure Biologics najbardziej zaawansowany jest projekt aptamerowy terapeutyczny PB002 AptaPheresis.
To projekt, którego celem jest opracowanie terapeutycznego wyrobu medycznego wykorzystującego aptamery w procedurze aferezy (odseparowania z krwi patogennych czynników) do leczenia choroby neurodegeneracyjnej – Zespołu Devica (lub NMO).
Co ciekawe,jak pisze spółka w swoich raportach, AptaPheresis „przeciera drogę dla innowacyjnego zastosowania aptamerów w terapiach pozustrojowych dla chorób neurologicznych opartych na filtrach biomolekularnych”.
Stan zaawansowania prac wg. raportu za II kw- spółka przygotowuje się do uruchomienia prototypowej kolumny, prowadzone są obecnie prace nad wyborem najlepszego złoża oraz najwydajniejszego sposobu wiązania do niego zoptymalizowanego aptameru, Chodzi tu o wyeliminowanie przypadkowego uwalniania się aptameru ze złoża do krwiobiegu pacjenta. Optymalizowane są procedury do przeprowadzenia testów przepływu osocza (prędkość ml/min, ciśnienie) przez złoże oraz jego stabilności podczas aferezy, z czym wiąże się także kontrola ilości uwolnionego z kolumny aptameru do osocza. Prowadzone są również prace nad sposobem sterylizacji kompletnej kolumny, a także ewentualnej możliwości jej regeneracji w trakcie lub po procedurze aferezy ( co podnosi efektywność/skutecznoć jednego zabiegu).
Afereza i jej rynek rozwoju na świecie, czyli moja próba połączenia tworzonych przez PB diagnostycznych kolumn aptamerowych z biznesem
Przyznam, że tutaj było mi dość ciężko znaleźć cokolwiek, ale trochę udało się ustalić. Rynek aferezy szacowany jest na 1,7 miliarda USD i ma rosnąć 8% r/r, do około 2,7 miliarda w 2025, link do podglądu raportu https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/apheresis-market-950.html . Trafiłem też na firmy, które robią produkty do aferezy i z jednego raportu są wymienione takie jak : Miltenyi Biotec, Fresenius, Terumo, Baxter, Medica Group
Zwróciły moją uwagę – Fresenius i Terumo. To bardzo duże spółki, które robią sporo medycznych urządzeń i nie są to leki. Nazwy te pojawiały się u Pure w przeszłości na prezentacjach przy opisie rynków docelowych ale nie sądzę, żeby coś było na rzeczy już na tym etapie. Faktycznie jednak na stronach Freseniusa czy Miltenyi widać, że biznes aferezy składa się z maszyn, które pompują krew i osobno kolumn, które się do nich instaluje jak kartidże do drukarek – o tym mówił Pure nie raz, że oni chcą tylko zrobić kolumnę, która sprzedadzą komuś, kto ma już swój system do aferezy. Można więc chyba założyć, że odbiorcą musi być któraś z tych dużych firm siedzących w aferezie. To by było logiczne i bizesowo uzasadnione działanie, no i informacja o takim dealu na pewno by się pozytywnie rozpropagowała po rynku.
Równoległe w PB testowanie jest zastosowanie ąptamerów jako nośników leków w terapiach wewnątrzustrojowych
Dla pełnego obrazu rozwoju projektów aptamerowych spółki zwracam też uwagę na projekt PB006 (AptaMLN) : „Opracowanie nowej metody terapeutycznej czerniaka opartej na nośniku aptamerowym”,
„W ramach projektu przeprowadzone zostaną badania typu dowodu koncepcji (ang. proof-of-concept, PoC) kandydata na lek opartego o nośnik aptamerowy w koniugacie z lekiem cytotoksycznym. Strategia celowanej terapii w leczeniu czerniaka zakłada opracowanie nowego aptameru specyficznego wobec wybranego receptora nadekspresjonowanego w komórkach czerniaka oraz niektórych innych nowotworach.”
Testowanie takiego zastosowania aptamerów może być alternatywą da wykorzystywanych w tym celu przeciwciał jak ma to miejsce np. w badaniach prowadzonych przez znaną firmę farmaceutyczną Astra Zeneca (jednej z największych na świecie i znajdująca się w światowej czołówce tego sektora). Link www.astrazeneca.pl/zdrowie-i-choroby/onkologia.html, dalej Przeciwciała skoniugowane z lekiem. Polecam do obejrzenia wideo, uświadamia laikowi o co w tym chodzi https://www.astrazeneca.pl/zdrowie-i-choroby/onkologia.html#modal-generic.
Tzw. Koniugaty nośnik-lek to kompleksy, które zawierają nośniki leków, z którymi lek wiązany. Wiązaniu leku z nośnikiem często towarzyszy zmiana jego dystrybucji poprzez zwiększeniu kumulacja w tkance docelowej. Skutkuje to większym stężeniem leku w tkankach docelowych niż w przypadku podawania wolnego leku. Mimo, że są to bardzo perspektywiczne koniugaty, nie są jeszcze dostępne na rynku, a badania nad nimi trwają.
Jak wspominałem na początku spółka udostępniła poster z ostatniej konferencji aptamerowej w Oxfordzie
Wybrane fragmenty postera , tłumaczone z języka angielskiego Zadania projektowe obejmują opracowanie filtra biomolekularnego oraz przetestowanie tego wyrobu medycznego w badaniu klinicznym. Przebadany produkt wraz z dokumentacją będzie gotowy do rejestracji przez licencjobiorcę. Opracowywany w projekcie wyrób medyczny obejmuje filtr biomolekularny do aferezy, wewnątrz którego znajdują się cząsteczki aptameru wysoce specyficznie rozpoznające tylko wybraną patogenną molekułę. Dzięki temu zastosowanie aptamerowego filtra podczas terapeutycznej procedury aferezy pozwoli na usunięcie czynnika chorobotwórczego przy równoczesnym znaczącym lub wręcz całkowitym ograniczeniu skutków ubocznych terapii NMO. Opracowywany w projekcie AptaPheresis wyrób medyczny pozwoli na prowadzenie terapii, która będzie pierwszym w klasie podejściem celującym w białka bezpośrednio wywołujące zmiany patologiczne u pacjentów cierpiących na Zespół Devica. Co ważne, na rynku nie istnieje bezpośrednie podejście konkurencyjne do leczenia tej choroby, którego wprowadzenie dodatkowo pochłaniałoby tak niewiele kosztów w stosunku do rozwoju klasycznej substancji farmakologicznie czynnej (leku).
Pokazano na obrazach mikroskopowych efekty usuwania patogennych autoprzeciwciał z osocza, bez interakcji z innymi białkami osocza. Podkreślono, ze projekt jest planowany do wejścia do badań in vivo (na zwierzętach – badania przedkliniczne) w 2021 r.
Kto uczestniczył w konferencji – jednostki naukowe (w tym topowe uniwersytety – Stanford, Duke, Cornell, Oxford) oraz niektóre największe firmy farmaceutyczne z całego świata, dokładna lista jest podana na http://libpubmedia.co.uk/aptamers-2020-virtual/who-is-attending/ (widać tam np. Roche, GlaxoSmithKline, Alexion)
Na konferencji wystawiały się też m.in.: Aratinga.bio, zajmująca się immunoterapią (czyli to co Pure robi z przeciwciałami), i Somalogic (srebrny sponsor), która robi zaawansowaną diagnostykę. Na stronie konferencji można też zauważyć, że PB też wystąpiła jako srebrny sponsor. To chyba jedyna droga do sukcesu w tej branży – rozpoznawalność oraz budowanie wizerunku, naturalnie poparte dokonaniami naukowymi. Podane kontakty umożliwiają pozyskiwanie badań kontraktowych z tego zakresu jako budowanie kompetencji i doświadczeń.
Tematyka konferencji – Znakomicie sobie zdaję sprawę, że zdecydowanej większości inwestorów nic te tytuły nie powiedzą, jednak chciałem pokazać jak szerokie jest spektrum wykorzystania aptamerów. Widać, że główne kierunki to diagnostyka i immunoterapia właśnie. Była też m.in. prezentacja o przeciwzapalnych lekach z aptamerów profesora Guntera Mayer z Niemiec, jednego z czołowych światowych naukowców zajmujących się aptamerami który jest też konsultantem PB (Rada Naukowa).
Niektóre z tytułów wystąpień : „Aptameryczne biosensory do wykrywania patogenów i toksyn”, „Identyfikacja i charakterystyka aptameru RNA, który wywołuje aktywację komórek” , „Projekt dwumiejscowych aptamerów wiążących kokainę” „Sekwencyjne i kontrolowane składanie nanocząsteczek aptameru do dostarczania leków”
Konkluzja – dlaczego aptamery są takie ciekawe i czy można na tym robić biznes, czyli to co tak naprawdę interesuje inwestora ?
W chwili obecnej bardzo niewiele spółek w Europie pracuje nad komercyjnym wykorzystania aptamerów. Dlaczego ? ponieważ są do tego potrzebne : kompetencje czyli ludzie oraz lata doświadczeń. Wielu specjalistów podkreśla, że aptamery mogą stać się „czarnym koniem” biotechnologii a przynajmniej rozwijać się bardziej dynamicznie niż przeciwciała, ze względu na swoje unikalne właściwości. Dlatego też wydaje się, że Spółka ma w tej dziedzinie spore szanse rozwoju. Posiada własną platformę technologiczną PureApta tworzącą modyfikowane aptamery, (na którą ma patent w USA) i może oferować usługi zewnętrzne (w tej branży usługi zewnętrzne to tez a przede wszystkim budowanie kompetencji i zdobywanie doświadczeń). Na razie inwestor powinien śledzić oczywiście przede wszystkim projekty lekowe spółki bo one generują wartość. Jednak należy pamiętać o aptamerach bo to druga rozwijana droga w Pure Biologics, nie na teraz ale na obiecującą przyszłość. Przyszłość ta, w pierwszym kroku, już za kilka/kilkanaście miesięcy może być już potencjałem do skomercjalizowania w aptamerowych projektach terapeutycznych.
Ryzyka, czyi coś w rodzaju diclaimera, które będę dopisywał na końcu do każdej spółki innowacyjnej. Wielu znajomych inwestorów w rozmowach z mną wspomina, że za mało podkreślam znaczenia ryzyk spółek które opisuję, dlatego ten element będzie stałym, odrębnym, fragmentem każdej mojej analizy.
Biotechnologia , w tym przypadku Pure Biologics – czy są ryzyka ? – tak, to spółka, która do tej pory jeszcze nie miała komercjalizacji, a gdyby nawet miała, to i tak trzeba pamiętać, że to obszar biotechnologii czyli programów badawczych i ryzyka bardzo wyraźnie istnieją. Najważniejsze ryzyka to : zatrzymanie lub przesuwanie terminów badań, brak finansowania lub odejście kluczowych osób.
Ale, żeby być obiektywnym, w przypadku tej spółki trzeba też pamiętać, że ryzyka te są zarządzane i ograniczane na kilka sposobów – spółka posiada 6 programów badawczych dofinansowanych w 75% przez NCBiR Pierwszy program lekowy oraz program aptamerowy będą wchodziły w fazę przedkliniczną na przełomie 2020 i początku 2021, po nich będą wchodziły kolejne dwa programy lekowe w odstępach półrocznych. Faza przedkliniczna jest ta fazą, która dla leków biologicznych z immunoonkologii jest charakterystyczna do zawierania umów parteringowych. Dodatkowo jest duży program motywacyjny, którym objęci są wszyscy pracownicy spółki. Dlatego z inwestorskiego punktu widzenia bardzo ważnym jest, że ryzyka te można łatwo monitorować i kontrolować. Na końcu oczywiście będzie „sprawdzam” czyli pierwsza i kolejne zapowiadane komercjalizacje badań.
Z dodatkowych ryzyk trzeba pamiętać, że spółka jest na NewConnect co oznacza niską płynność, możliwe bardzo duże wahania zmiany wartości akcji w szczególności przy określonych komunikatach – zarówno pozytywnych jak i negatywnych. Pamiętajmy jednak że spółka wchodzi za kilka miesięcy na GPW i ten stan będzie się zmieniał.
I na koniec – Inwestowanie w biotechnologię jest trudne, w obecnym okresie szczególnie trudne. Wymaga wiedzy, czytania, wyciągania wniosków, szacowania ryzyka, ciągłego monitoringu. Odporności psychicznej na dużą fluktuację cen akcji. Ale tez potencjalna nagroda jest bardzo wysoka To inwestowanie nie dla każdego. Jeśli ktoś nie czuje się z tą pozycją komfortowo, to należy skorygować jej wielkość w portfelu lub w ogóle ją zlikwidować. Dla mnie spółka realizująca tematy za ponad 147 mln zł ( które w założeniu mają dać zysk razy X, można wpisać dowolną liczbę), o obecnej kapitalizacji ok. 180 mln zł nie ma w cenach kompletnie nic. Żadnego sukcesu. W moim przekonaniu – cokolwiek, potarzam cokolwiek, jakikolwiek partering, spowoduje wzrost do wartości krotnie wyższych od obecnych cen. To prawdopodobnie kilkanaście miesięcy, dla mnie osobiście to interesująca alternatywa.
